Depressão resistente ao tratamento: critérios diagnósticos e estratégias terapêuticas

A expressão “depressão resistente” costuma aparecer cedo demais no prontuário. Em muitos casos, o que parece resistência ainda é um episódio mal caracterizado, um tratamento em dose insuficiente, baixa adesão, intolerância que limitou a titulação ou uma condição associada que mantém os sintomas. O diagnóstico correto depende de reconstruir, de forma verificável, o que foi tentado e qual resposta ocorreu.

Não existe uma definição universal única. O critério operacional mais usado exige falha de pelo menos dois tratamentos antidepressivos adequados no episódio atual, com dose terapêutica ou máxima tolerada, duração suficiente e adesão documentada. Diretrizes e documentos regulatórios variam nos detalhes, por isso o prontuário precisa registrar os elementos que tornam cada tentativa interpretável.[1][3][4][5]

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A utilidade do diagnóstico está em organizar o próximo passo. Depois de confirmar a resistência, a escolha entre otimização, troca, potencialização, psicoterapia, neuromodulação e tratamentos glutamatérgicos deve considerar padrão de resposta, gravidade, urgência, tolerabilidade, comorbidades, preferência do paciente e disponibilidade do serviço.

1. Quando uma tentativa antidepressiva pode ser considerada adequada?

Uma prescrição anterior só pode contar como falha terapêutica quando quatro condições forem reconstruídas: fármaco apropriado para depressão unipolar, dose efetivamente utilizada, tempo mantido nessa dose e adesão suficiente. “Usou por dois meses” não informa se o paciente permaneceu a maior parte desse período em dose inicial, se interrompia nos fins de semana ou se abandonou o tratamento por efeitos adversos.

Como regra prática, é necessário alcançar a faixa terapêutica ou a maior dose tolerada e mantê-la por tempo suficiente para avaliar resposta. Muitos consensos adotam pelo menos quatro a seis semanas em dose terapêutica; cursos totais de seis a doze semanas podem ser necessários conforme o fármaco, a velocidade de titulação e a trajetória de melhora. Ausência de qualquer benefício após duas a quatro semanas em dose terapêutica justifica revisar adesão, diagnóstico e estratégia, mas não autoriza automaticamente registrar resistência.[1][3][4][5]

A resposta também precisa ser medida. Redução de 50% ou mais na intensidade dos sintomas costuma definir resposta; melhora entre 25% e 49% pode ser registrada como resposta parcial; redução inferior a 25% indica resposta mínima ou ausente. Remissão deve ser definida pela escala utilizada e pela recuperação funcional, não apenas pela impressão de que o paciente “está melhor”.[1][4][5]

Faixas de dose que ajudam a reconstruir tentativas anteriores

A tabela apresenta faixas terapêuticas de referência para adultos. Ela não substitui a bula do produto, ajustes por idade, função renal ou hepática, interações e tolerabilidade. Uma tentativa abaixo da faixa pode ser válida quando a intolerância impediu a titulação, desde que isso esteja documentado.

Antidepressivo	Faixa diária de referência	O que verificar no histórico
Sertralina	50 a 200 mg	Dose realmente mantida, adesão, efeitos gastrointestinais e sexuais.
Escitalopram	10 a 20 mg	Dose, duração e fatores que limitam aumento, inclusive risco de prolongamento de QT em pacientes selecionados.
Fluoxetina	20 a 60 mg	Tempo suficiente após ajustes, ativação, interações e longa meia-vida.
Venlafaxina XR	75 a 225 mg	Se houve titulação além de dose inicial, pressão arterial, sintomas de retirada e tolerabilidade.
Desvenlafaxina	50 a 100 mg	Adesão, tolerabilidade e motivo de eventual uso acima da dose inicial usual.
Duloxetina	60 a 120 mg	Se 30 mg foi apenas etapa de titulação, função hepática, dor associada e tolerabilidade.
Bupropiona XL	150 a 450 mg	Risco convulsivo, transtornos alimentares, pressão arterial, ansiedade ou insônia.
Mirtazapina	30 a 60 mg	Sedação, ganho ponderal, adesão e manutenção da dose.
Vortioxetina	10 a 20 mg	Náusea, interações metabólicas e dose efetivamente utilizada.

Referência: CANMAT 2023 Update.[1]

2. Antes de diagnosticar resistência: checklist contra pseudorresistência

A revisão deve seguir a mesma ordem em todos os casos. O objetivo é impedir que uma falha mal documentada conduza a combinações complexas e riscos desnecessários.

1) Confirme que o episódio é depressivo unipolar

Reconstrua sintomas atuais, episódios anteriores, duração, prejuízo funcional e características psicóticas, melancólicas, ansiosas ou mistas. Investigue história de mania ou hipomania, redução da necessidade de sono, ativação por antidepressivos e antecedentes familiares de transtorno bipolar. Um episódio bipolar tratado como depressão unipolar pode produzir aparente refratariedade e piora clínica.

2) Refaça a linha do tempo dos tratamentos

Para cada medicamento, registre dose inicial, titulação, maior dose mantida, semanas nessa dose, adesão, resposta, efeitos adversos e motivo da interrupção. Relatos como “já tomou sertralina” ou “falhou com venlafaxina” não comprovam tentativa adequada. Quando o histórico for incerto, prontuários, receitas anteriores e informações de familiares autorizados podem esclarecer a exposição real.

3) Meça sintomas e funcionamento

Escolha uma escala e repita-a nos mesmos pontos de decisão. PHQ-9 pode ser útil no acompanhamento ambulatorial; MADRS ou HAM-D oferecem maior detalhamento em contextos especializados. Registre também sono, capacidade laboral, autocuidado, vida social e risco de suicídio. A escala complementa o exame clínico e torna a trajetória de resposta auditável.[1][3]

4) Investigue fatores que mantêm os sintomas

Uso de álcool e outras substâncias, apneia obstrutiva do sono, dor crônica, doenças endócrinas, anemia, efeitos de outros medicamentos e condições neurológicas podem interferir na resposta. Os exames devem ser guiados por história e exame físico. Solicitar painéis amplos sem hipótese clínica aumenta achados incidentais e não substitui a revisão diagnóstica.

5) Avalie comorbidades psiquiátricas e psicossociais

Transtornos de ansiedade, estresse pós-traumático, transtornos alimentares, TDAH, transtornos de personalidade, luto complicado, violência, insegurança financeira e conflitos persistentes podem sustentar sintomas ou exigir intervenção própria. A presença de uma comorbidade não invalida o diagnóstico de depressão, mas muda a formulação e o plano terapêutico.

6) Transforme adesão em uma pergunta clínica

Perguntar apenas “está tomando corretamente?” tende a produzir respostas pouco informativas. Explore esquecimentos, custo, dificuldade de acesso, receio de dependência, efeitos sexuais, ganho de peso, sedação, melhora inicial seguida de abandono e entendimento da prescrição. Antes de classificar resistência, corrija barreiras que possam ser corrigidas.

3. Resistência confirmada: como escolher a próxima estratégia

O próximo passo depende principalmente do padrão de resposta e da tolerabilidade. Diretrizes não demonstram superioridade universal de trocar para outra classe em comparação com trocar dentro da mesma classe. A decisão deve considerar sintomas residuais, efeitos adversos, interações, comorbidades e experiências anteriores.[1][2][3]

Situação após a tentativa adequada	Movimento geralmente mais coerente	Justificativa clínica
Nenhuma resposta e efeitos adversos relevantes	Trocar o antidepressivo	Há pouco benefício a preservar e baixa tolerabilidade.
Nenhuma resposta com boa tolerabilidade	Trocar ou potencializar, conforme gravidade, urgência e histórico	A ausência de resposta reduz a vantagem de manter a mesma base, mas não impede potencialização em casos selecionados.
Resposta parcial com boa tolerabilidade	Otimizar e considerar potencialização	Preserva o benefício já obtido e adiciona mecanismo terapêutico.
Dose ou duração insuficiente	Otimizar antes de declarar falha	A tentativa ainda não foi testada adequadamente.
Depressão grave com psicose, catatonia, recusa alimentar ou necessidade de resposta rápida	Avaliar ECT precocemente	A gravidade e a urgência pesam mais que uma sequência longa de trocas.
Falhas múltiplas, necessidade de resposta rápida ou refratariedade persistente	Avaliar ECT, rTMS, cetamina/escetamina ou serviço especializado	A estratégia depende de indicação, segurança, acesso, preferência e regulação aplicável.

Referências: CANMAT, NICE e VA/DoD.[1][2][3]

Otimização

Otimizar significa corrigir uma exposição incompleta. Pode envolver aumento gradual até a dose terapêutica ou máxima tolerada, manejo de efeitos adversos, simplificação do esquema, revisão de interações e intervenção sobre adesão. A manutenção indefinida de uma dose inicial sem resposta não representa conduta conservadora; representa um tratamento ainda não testado.

Troca do antidepressivo

A troca costuma ser favorecida quando há ausência de resposta, baixa tolerabilidade ou um perfil clínico que sugere vantagem prática de outro fármaco. O planejamento deve considerar meia-vida, risco de retirada, interação serotoninérgica e necessidade de redução gradual ou sobreposição. Inibidores da monoaminoxidase exigem cuidados próprios e períodos de washout; não devem entrar em esquemas improvisados de troca.

Potencialização

A potencialização é especialmente útil quando existe resposta parcial e o antidepressivo de base é tolerado. Antipsicóticos atípicos têm o conjunto de evidências mais consistente entre os agentes adjuvantes; lítio, associação com outro antidepressivo e triiodotironina podem ser considerados em situações selecionadas. Essas combinações geralmente exigem manejo especializado e revisão periódica da necessidade. A escolha precisa incorporar risco metabólico, sintomas extrapiramidais, função renal e tireoidiana, interações, risco convulsivo, peso, sono e preferência do paciente.[1][2]

Opção adjuvante	Faixa de referência	Monitorização e cautelas centrais
Aripiprazol	2 a 10 mg/dia	Acatisia, sintomas extrapiramidais, peso, glicemia e lipídios.
Quetiapina XR	150 a 300 mg/dia	Sedação, hipotensão ortostática, peso, glicemia e lipídios.
Lítio	600 a 1.200 mg/dia; litemia de referência 0,5 a 0,8 mmol/L	Litemia de vale, 12 horas após a dose; repetir após início e ajustes e depois periodicamente. Monitorar peso, creatinina/eTFG, TSH, cálcio, eletrólitos, interações, gestação e ECG quando indicado.
Bupropiona XL	150 a 450 mg/dia	Risco convulsivo, transtornos alimentares, pressão arterial, ansiedade e insônia.
Mirtazapina	30 a 60 mg/dia como referência adjuvante	Sedação, apetite, peso e efeitos metabólicos.

As faixas acima são referências de diretriz, não prescrições universais. Conferir bula brasileira vigente, indicação do produto, interações e características do paciente antes de prescrever. Referência: CANMAT.[1]

Cetamina e escetamina

Tratamentos glutamatérgicos podem produzir resposta rápida em parte dos pacientes com depressão resistente. Cetamina racêmica e escetamina não devem ser tratadas como protocolos intercambiáveis: diferem em formulação, via, evidência, logística e situação regulatória. O CANMAT inclui cetamina intravenosa e escetamina intranasal entre estratégias de segunda linha, devido à necessidade de monitorização, efeitos dissociativos, elevação transitória da pressão arterial, custo e questões sobre manutenção.[1]

No Brasil, a Anvisa aprovou a escetamina intranasal em associação a antidepressivo oral para adultos que não responderam adequadamente a pelo menos dois antidepressivos diferentes, em dose e duração adequadas, no episódio atual. O esquema da bula profissional começa com 56 mg; durante a indução, utiliza 56 ou 84 mg duas vezes por semana, com redução progressiva da frequência na manutenção. Pressão arterial, sedação e sintomas dissociativos precisam ser avaliados, e o paciente permanece no serviço até apresentar estabilidade clínica. A melhora inicial não substitui hospitalização quando ela estiver indicada, e não foi demonstrado que o medicamento previna suicídio.[6][7]

A cetamina racêmica intravenosa é utilizada para depressão em protocolos especializados, mas esse uso é off-label no Brasil; os produtos injetáveis registrados têm indicação anestésica. O plano deve documentar consentimento informado, monitorização e protocolo institucional. Não se deve transportar automaticamente dose, frequência ou logística da escetamina intranasal para a cetamina intravenosa.[1][6][7]

ECT e outras estratégias de neuromodulação

A eletroconvulsoterapia não precisa ser reservada para o final de uma sequência extensa de medicamentos. Ela deve ser considerada precocemente em depressão grave com sintomas psicóticos, catatonia, risco elevado de suicídio, recusa alimentar ou necessidade de resposta rápida. Também é uma alternativa diante de falhas farmacológicas repetidas, desde que o processo inclua avaliação clínica, consentimento conforme a situação, planejamento anestésico e discussão de efeitos cognitivos.[1][2][3]

A estimulação magnética transcraniana repetitiva pode ser indicada após falha de tratamentos adequados, sobretudo quando se busca uma intervenção não invasiva. A escolha entre rTMS, ECT e tratamentos glutamatérgicos não deve ser orientada apenas pela disponibilidade: gravidade, urgência, psicose, catatonia, risco clínico, preferência e contraindicações mudam a prioridade.[1][3]

4. Registro mínimo para confirmar depressão resistente

O diagnóstico deve ser demonstrável no prontuário. Uma tabela simples evita repetir tratamentos ineficazes, reduz a perda de informação entre profissionais e permite distinguir falha verdadeira de tentativa incompleta.

Campo	Registro necessário
Episódio atual	Início, gravidade, características clínicas, risco de suicídio, psicose, catatonia e prejuízo funcional.
Diagnóstico diferencial	Investigação de bipolaridade, substâncias, comorbidades psiquiátricas, condições clínicas e medicamentos associados.
Antidepressivo	Nome, formulação e indicação.
Exposição	Dose inicial, titulação, maior dose, semanas mantidas na dose terapêutica ou máxima tolerada.
Adesão	Método de avaliação, barreiras identificadas e intervenções realizadas.
Resposta	Escala utilizada, valor basal e valor após a tentativa; resposta funcional.
Tolerabilidade	Efeitos adversos, gravidade, manejo e motivo da interrupção.
Conclusão	Tentativa adequada ou inadequada; resposta ausente, parcial, completa ou remissão.
Próximo passo	Otimização, troca, potencialização, psicoterapia, neuromodulação ou encaminhamento, com justificativa.

5. Algoritmo clínico em oito passos

1. Confirme episódio depressivo unipolar e reavalie bipolaridade, sintomas psicóticos, catatonia e risco de suicídio.
2. Meça sintomas e funcionamento com uma escala definida e registre o valor basal.
3. Reconstrua cada tentativa: medicamento, dose, duração em dose terapêutica, adesão, resposta e efeitos adversos.
4. Corrija pseudorresistência: diagnóstico incorreto, exposição insuficiente, baixa adesão, substâncias, condições clínicas, comorbidades e fatores psicossociais tratáveis.
5. Considere resistência quando houver pelo menos duas falhas adequadas no episódio atual, registrando a definição operacional usada.
6. Se a tentativa foi inadequada, otimize. Se não houve resposta ou a tolerabilidade foi ruim, considere troca. Se houve resposta parcial e boa tolerabilidade, considere potencialização.
7. Avalie precocemente ECT quando houver gravidade, psicose, catatonia, risco elevado, recusa alimentar ou necessidade de resposta rápida. Para falhas múltiplas, considere serviço especializado, rTMS e tratamentos glutamatérgicos conforme indicação.
8. Defina prazo de reavaliação, desfecho mensurável e plano diante de resposta parcial, falha ou intolerância. Sem esse fechamento, a estratégia volta a se tornar uma tentativa pouco interpretável.

Conclusão

Depressão resistente ao tratamento exige mais do que contar medicamentos anteriores. O diagnóstico depende de confirmar depressão unipolar, reconstruir dose, duração e adesão, medir resposta e identificar fatores que mantêm os sintomas. Só depois dessa revisão a escolha entre otimização, troca, potencialização, cetamina ou escetamina, ECT e outras formas de neuromodulação se torna clinicamente defensável.

O resultado prático esperado é um prontuário que responda cinco perguntas: o diagnóstico está correto; quais tratamentos foram realmente testados; qual benefício ocorreu; por que cada estratégia falhou; e qual é o próximo passo com maior relação entre benefício, risco e urgência para aquele paciente.

Referências

1. Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults. Canadian Journal of Psychiatry. 2024;69(9):641-687. doi:10.1177/07067437241245384. DOI
2. National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline NG222. London: NICE; 2022. Revisão de evidências consultada na versão oficial vigente. NICE
3. Department of Veterans Affairs; Department of Defense. VA/DoD Clinical Practice Guideline for the Management of Major Depressive Disorder. Version 4.0. 2022. VA/DoD
4. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression. Revision 3. EMA/CHMP/185423/2010 Rev. 3. 2025. Documento regulatório para investigação clínica de medicamentos.
5. Sforzini L, Worrell C, Kose M, et al. A Delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Molecular Psychiatry. 2022;27:1286-1299. doi:10.1038/s41380-021-01381-x. DOI
6. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Spravato® (cloridrato de escetamina): novo registro. Brasília: Anvisa; 2020. Consultar o Bulário Eletrônico da Anvisa para a versão profissional vigente.
7. Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda. Spravato® (cloridrato de escetamina): bula do profissional de saúde. Versão brasileira vigente consultada no Bulário Eletrônico da Anvisa.